Métabolisme

Diabète et Métabolisme
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Des études ont démontré le bénéfice d’une réduction du LDL-cholestérol jusqu’à 0,70 g/L chez certains patients à très haut risque en prévention secondaire de l’infarctus du myocarde. L’emploi de fortes doses de statines (par rapport aux doses conventionnelles) pendant les deux ans qui suivent un syndrome coronarien aigu réduit essentiellement la mortalité totale et le nombre de revascularisations, mais pas le nombre d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux. Chez les patients coronariens stables, le bénéfice sur 5 ans porte sur la baisse du nombre d’infarctus du myocarde et d’accidents vasculaires cérébraux, et sur la diminution des revascularisations, mais non sur la mortalité totale ou les ré-hospitalisations. D’un point de vue pratique, il convient de s’en tenir aux recommandations de l’AFSSAPS, mais le louable “Primum non nocere” ne doit pas conduire à sous-utiliser de façon irrationnelle ces médicaments (sous dosage ou non prescription) sous peine de risquer de ne pas sauver un nombre important de patients, sous prétexte d’éviter un risque minime.

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Peu de données sont disponibles sur la prévalence des différentes dyslipidémies en France. L’hypercholestérolémie pure reste une préoccupation majeure dans la mesure où plus de 30 % des sujets adultes sont porteurs de ce facteur de risque majeur. Les autres dyslipidémies sont également à prendre en considération puisque chez les patients coronariens, ce sont aussi 30 % environ des patients qui présentent un cholestérol HDL bas. Vis-à-vis d’un patient à risque ou d’un patient vasculaire, la première étape sera donc toujours de demander un bilan biologique lipidique complet afin de caractériser et de traiter les dyslipidémies chez les sujets à haut risque.

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En ce début du troisième millénaire, le diabète de type 2 est devenu un véritable problème mondial de Santé publique, et les autorités de santé l’ont placé au rang des priorités. Ce problème est lié à la “flambée épidémique” de la maladie, qui suit elle-même l’urbanisation croissante, l‘augmentation régulière du poids et le vieillissement de la population. De 135 millions de diabétiques dans le monde en 1995, le nombre attendu sera de 300 millions en 2030 [1]. En France, la prévalence du diabète traité par médicaments était de 3,6 % en 2005, dont 92 % de diabète de type 2. En 2007, le nombre de diabétiques connus ou ignorés atteint probablement les 3 millions [2].

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L’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease : preterAx and diamicroN 30 mg Controlled Evaluation) est un essai thérapeutique ayant deux objectifs :
– évaluer si l’addition d’un traitement antihypertenseur (une association fixe d’un IEC et d’un diurétique, en l’occurrence le perindopril et l’indapamide) aux traitements en cours chez des diabétiques de type 2, indépendamment de leur statut tensionnel initial, permet de réduire le risque d’événements macro- et microvasculaires,
– évaluer si un contrôle glycémique strict à base de gliclazide 30 mg avec comme objectif d’atteindre une cible d’HbA1c inférieure à 6,5 %, permet de réduire le risque d’événements macro et microvasculaires.

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La prévention du diabète de type 2 et de ses complications vasculaires est un objectif de Santé publique majeur pour les décennies à venir. L’analyse des données des études d’intervention montre clairement que celles-ci permettent de diminuer la survenue du diabète de type 2 chez des patients à haut risque de diabète, comme l’intolérance au glucose. Plusieurs types d’interventions ont été évalués : modification du mode de vie, antidiabétiques oraux et inhibiteur de l’absorption des graisses. Chez les intolérants au glucose, ce sont les modifications du mode de vie par un contrôle alimentaire modéré (perte de quelques kilogrammes) et une activité physique régulière (30 à 45 minutes par jour) avec pour objectif d’obtenir une perte de poids modeste mais durable qui s’avèrent les plus efficaces. La diminution du risque de survenue d’un diabète est en moyenne de 50 %. L’intervention médicamenteuse par antidiabétiques oraux et par inhibiteur de l’absorption des graisses permet également de diminuer le risque. Les interventions portant sur l’alimentation et l’activité physique ont pour intérêt leur absence de coût et d’effets secondaires. De toute manière, l’utilisation des antidiabétiques oraux dans cette indication n’a pas reçu d’AMM. Ces données encouragent le dépistage et la mise en place de programmes de prévention chez les sujets à haut risque de diabète de type 2.

Repères pratiques
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Chacun sait aujourd’hui que les complications cardiovasculaires sont la principale cause de décès des patients atteints de diabète de type 2 [1]. Tous les praticiens ont également en mémoire le fait que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires dans cette population sont multipliées par 2 à 3 chez les hommes et par 4 à 5 chez les femmes. En revanche, la multiplication par 4 à 5 du risque d’insuffisance cardiaque (IC) patente chez le diabétique de type 2 est plus souvent méconnue [1, 2]. Or l’apparition d’une IC chez le diabétique de type 2 va avoir des conséquences à la fois cardiologiques et diabétologiques. Sa survenue doit en effet souvent conduire à modifier la prescription des antidiabétiques oraux. Parmi eux, l’acarbose occupe une place privilégiée dans ce contexte en raison de son efficacité sur la glycémie, dès les stades les plus précoces du diabète, sans risque d’hypoglycémie, et de son innocuité totale en cas d’insuffisance cardiaque.

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Si l’effet bénéfique des statines sur la réduction de l’athérosclérose et de ses manifestations cliniques passe principalement par la diminution du LDL-cholestérol, des actions indépendantes du LDL-cholestérol, dites “pléiotropes”, ont fréquemment été mises en avant au cours des dernières années. En effet, il est observé sous statines une amélioration de la fonction endothéliale, une diminution, in vitro, de la prolifération des cellules musculaires lisses, une réduction de la thrombose, une promotion de la fibrinolyse et des effets positifs sur la stabilisation de la plaque d’athérome. Cependant, de nombreux effets “pléiotropes” décrits ne sont pas des actions directes des statines, mais font intervenir la baisse du LDL-cholestérol. Par ailleurs, certains effets rapportés in vitro font intervenir des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques. Enfin et surtout, l’analyse des résultats des études d’intervention avec les statines, en clinique humaine, apporte la preuve que l’efficacité des statines passe par la diminution du LDL-cholestérol et que les effets pléiotropes n’ont pas réellement de traduction clinique. En outre, certaines données transversales ont fait discuter un éventuel effet bénéfique des statines sur l’ostéoporose, le cancer et la maladie d’Alzheimer, mais celui-ci n’a pas été confirmé par des études prospectives contrôlées.

Revues générales
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L’athérome représente toujours la cause principale de décès dans les pays occidentaux, et sa prévention demeure une priorité pour le clinicien comme pour la collectivité. Cet article a pour but de faire le point sur l’hérédité de l’athérome, et plus particulièrement de la maladie coronaire. Nous verrons si la publication d’études épidémiologiques récentes justifie de réviser la place des antécédents familiaux dans la stratification du risque cardiovasculaire. Parallèlement, nous examinerons les avancées récentes et prometteuses de la génétique moléculaire qui laissent entrevoir la possibilité d’identifier précocement les sujets à haut risque d’athérome et aussi d’apporter un éclairage nouveau sur la physiopathologie de la maladie.

Revues générales
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Les recommandations publiées par l’AFSSAPS en 2005 permettent de prendre en charge la plupart des patients. Toutefois, si une monothérapie par hypolipémiant ne suffit pas à abaisser le taux de LDL cholestérol jusqu’aux objectifs thérapeutiques ou laisse persister des taux sériques de triglycérides trop élevés et/ou des valeurs de HDL-cholestérol trop basses, il est possible d’envisager chez certains patients une association d’hypolipémiants. A cet effet, la nouvelle Société Française d’Athérosclérose a édicté en octobre 2006 une série de recommandations. Dans cet article, nous résumons les recommandations chez le patient non à l’objectif en monothérapie sous statine. Pour l’heure, celles-ci reposent sur un consensus d’experts, puisqu’on attend encore les résultats de plusieurs études randomisées visant à montrer le bénéfice clinique (et pas seulement biologique) de telles associations.
Deux attitudes doivent être séparées : d’une part choisir un objectif plus bas que 0,70 g/L (cela concerne surtout les sujets à très haut risque) et décider d’une bithérapie chez le patient qui n’est pas à l’objectif souhaité. Cela nécessite de bien évaluer le rapport bénéfice-risque.

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Les modalités de la prévention primaire cardiovasculaire en France sont aujourd’hui marquées par la mise à disposition d’une association fixe de deux molécules appartenant à deux groupes thérapeutiques différents : un antihypertenseur et un hypocholestérolémiant, qui seront ici un antagoniste calcique, l’amlodipine, et une statine, l’atorvastatine. Après un premier article consacré aux preuves en prévention primaire accumulées par l’amlodipine au cours de son évaluation dans l’hypertension artérielle, le deuxième article de cette série concerne l’atorvastatine. Dans cette revue ne seront pris en compte que les essais thérapeutiques ayant évalué l’atorvastatine en prévention primaire des événements cardiovasculaires, donc les études CARDS et ASCOT LLA. Il est à noter que l’atorvastatine a aussi été évaluée dans plusieurs essais de prévention secondaire de la maladie coronaire (études MIRACL, PROVE IT, TNT et IDEAL) et dans un essai de prévention secondaire de l’accident vasculaire cérébral (étude SPARCL).

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