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CRISPR-Cas9 : un prix Nobel pour une avancée majeure vers un futur en questions

Le 7 octobre 2020, l’Académie royale des sciences de Suède a décerné le prix Nobel de chimie 2020 à deux chercheuses ayant contribué au développement d’une méthode d’édition du génome dénommée CRISPR-Cas9. Il s’agit de la Française Emmanuelle Charpentier, aujourd’hui directrice de l’Institut Max Planck pour la biologie des infections à Berlin, Allemagne, et de l’Américaine Jennifer Doudna, professeure à l’Université de Californie, Berkeley, États-Unis.

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La fameuse “courbe ROC”… Cet outil statistique historique est toujours un grand incontournable des études pronostiques et diagnostiques qui permet d’évaluer la valeur pronostique d’un nouveau marqueur ou la performance diagnostique d’un nouveau test. Cependant, son principe et les détails de son interprétation restent parfois flous pour de nombreux cliniciens. De plus, ses différentes applications en pratique sont souvent plus étendues qu’on ne l’imagine. Pour toutes ces raisons, nous allons revenir dans cet article sur les grands enjeux de cette figure.

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Le tabac chauffé est un produit du tabac dont les émissions recueillies dans les machines à fumer contiennent des concentrations moindres de substances cancérogènes, mutagènes et génotoxiques par rapport aux cigarettes classiques. Cependant, à ce jour, une réduction des risques pour le consommateur n’est en rien démontrée.
Le tabac chauffé, contrairement aux produits de la vape, est un produit nuisible à la santé, conçu pour favoriser l’inoculation et le maintien de la dépendance tabagique, une maladie chronique mortelle dans 50 % des cas. Le principal danger n’est pas lié au produit, qui n’est pas suspecté d’être plus toxique que la cigarette, mais à sa commercialisation très agressive. Le tabac chauffé est un leurre de l’industrie du tabac pensé et créé pour entretenir la consommation du tabac fumé, en jouant en particulier sur la confusion avec la vape.

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La graisse épicardique (GE) entoure le cœur et les vaisseaux qui cheminent à sa surface. Elle peut être considérée comme une glande de type “paracrine” dans la mesure où elle agit par contiguïté. Dans certaines circonstances, en effet, la GE produit des cytokines pro-inflammatoires qui peuvent altérer les fonctions artérielles coronaires. Symétriquement, une plaque athéromateuse coronaire inflammatoire peut induire des modifications de la graisse périvasculaire (GPV).
Le scanner permet d’évaluer le volume et la densité de la GE, mais également, dans un futur proche, d’analyser la GPV. Les premiers travaux cliniques disponibles montrent que la GE est augmentée dans l’insuffisance coronaire et qu’elle prédit le risque d’accident. La GPV est un bon reflet du caractère inflammatoire d’une sténose et elle pourrait avoir une valeur prédictive du risque d’accident coronaire supérieure à celle de l’ensemble des paramètres actuellement disponibles.

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Le lien entre le stress au travail et la survenue d’une hypertension artérielle est complexe. La littérature actuelle nous apporte cependant suffisamment de preuves pour affirmer que ce lien n’est pas un mythe mais bien une réalité. La modification des facteurs comportementaux induite par le stress explique en grande partie cette relation. L’évolution de cette hypertension est très progressive et elle prend souvent l’aspect d’une hypertension artérielle masquée. L’hypertension au travail pose la question de la notion de réactivité individuelle au stress. Elle nécessite un traitement conventionnel mais aussi une prise en charge spécifique de l’environnement de travail et du stress individuel.

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Les maladies cardiovasculaires sont devenues en 30 ans la première cause de morbi-mortalité chez les femmes en France. Cette urgence épidémiologique s’explique par le mode de vie délétère des femmes et par des prises en charge insuffisantes. Plus de 80 % des femmes ont au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) après 45 ans, facteurs de risque qui sont aussi moins bien contrôlés chez elles. Les femmes sont également exposées à des facteurs de risque hormonaux ou à des situations émergentes à risque.
Les scores de risque classiques ne tiennent pas compte de ces spécificités féminines. Seule la stratification américaine du RCV permet une prise en charge plus ciblée chez la femme. Tout récemment, à l’initiative de la Société Française d’HTA, un consensus d’experts (“HTA, hormones et femmes”) a proposé une nouvelle stratification du RCV de la femme, prenant en compte les FRCV classiques, les facteurs de risque hormonaux et les situations à risque émergentes. Le consensus a pour vocation de guider la prise en charge des femmes et de discuter avec elles, quand cela est nécessaire, de la balance bénéfice/risque de la contraception et du traitement hormonal de la ménopause.

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La dysfonction ventriculaire droite (VD) est fréquente au cours de l’insuffisance cardiaque gauche, que la fraction d’éjection soit réduite ou préservée. Elle possède une valeur pronostique majeure, indépendante de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou des pressions pulmonaires, et prédit les capacités fonctionnelles et le risque de mortalité.
Elle n’est pas uniquement liée à l’élévation des pressions de remplissage gauches ou à une altération de la contraction de ses fibres propres. La fonction ventriculaire gauche elle-même et les fibres septales jouent un rôle fondamental. Le remodelage des cavités ventriculaires, en modifiant la position du septum, contribue à cette dysfonction. La baisse du débit systémique et la congestion induisent une ischémie ventriculaire droite. Enfin, l’apparition d’une insuffisance tricuspide peut encore venir aggraver les choses. Il est donc indispensable de dépister et traiter la dysfonction VD chez tout insuffisant cardiaque.

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L’étude OSICAT, essai de télésurveillance non médicale de l’insuffisance cardiaque, n’a pas réussi à démontrer une diminution de la mortalité et des hospitalisations toutes causes sous l’effet de la surveillance quotidienne du poids et des symptômes, mais elle retrouve une diminution de 21 % du risque relatif de première hospitalisation pour décompensation cardiaque, plus marquée chez les patients les plus sévères (stade III ou IV de la NYHA), les sujets socialement isolés et les patients adhérents.
De nombreuses raisons expliquent ces résultats mitigés, notamment l’absence de réponse thérapeutique aux alarmes prédéfinie impliquant un cardiologue. Ainsi, la télésurveillance médicale, où le cardiologue assurant le télésuivi propose directement au patient une réponse spécialisée, devrait être plus efficace, comme le suggèrent les premiers résultats du programme ETAPES. En cette période de pandémie, la télésurveillance offre une réponse séduisante au défi du suivi des patients.

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Ce titre un peu barbare, je vous l’accorde, ne vous a donc pas découragé à lire cet article, et c’est tant mieux ! En effet, nous allons aborder de façon très simple une gamme d’outils statistiques de plus en plus présents dans les études observationnelles.
Le rationnel de ces outils est simple. Pendant longtemps, nous avons réalisé des études évaluant simplement l’association entre un nouveau marqueur (le score calcique coronaire, par exemple) et la survenue des événements cardiovasculaires. Ainsi, il est intéressant de montrer que plus le score calcique est élevé, plus le nombre d’événements cardiovasculaires est important. Cependant, la vraie question clinique que l’on a envie de se poser serait de savoir si cette association persiste même lorsque l’on prend en compte les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (âge, diabète, hypertension…). Car, en réalité, si ce nouveau marqueur est associé à la survenue d’événements cardiovasculaires, mais que cette association est “annulée” par la prise en compte des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (ajustement), alors ce nouveau marqueur n’a absolument aucun intérêt en routine clinique !

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Depuis la première description détaillée de la dysplasie arythmogène du ventricule droit (DAVD) par Marcus en 1982, de nombreux progrès ont été réalisés sur la physiopathologie, les moyens diagnostiques et la génétique.
Le diagnostic des formes frustes ou débutantes est difficile et capital, reposant sur un faisceau d’arguments cliniques et paracliniques qui font partie des critères de la task force sur la DAVD, revisités en 2010. Aujourd’hui, les anomalies IRM ainsi que la génétique jouent un rôle très important dans le diagnostic positif. Le défibrillateur automatique implantable (DAI) est le seul traitement ayant démontré un bénéfice pronostique chez les patients à haut risque. L’ablation des foyers de tachycardie ventriculaire est également un traitement de choix en cas d’arythmie soutenue.

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