Mécanisme d’action des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase IV

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Les diabétologues sont maintenant familiers de la classe des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV), dont trois molécules sont commercialisées en France (sitagliptine, vildagliptine et saxagliptine), et bien d’autres en développement clinique [1]. Le mécanisme impliqué dans l’action de ces médicaments pour le contrôle des glycémies apparaît bien établi : en inhibant l’enzyme responsable de la dégradation rapide du GLP-1, ils augmentent sa demi-vie, ce qui augmente ses taux circulants et l’effet physiologique des incrétines. Ces propriétés de régulation de l’activité du GLP-1 et du GIP par la DPP-IV sont connues depuis 1993 (cité par J.J. Holst [2]) et la possibilité de moduler cette enzyme dans le traitement du diabète de type 2 a été suggérée dès 1995 par le groupe de J.J. Holst (voir l’historique dans [2]). Le propos de cet article est de revenir sur l’enzyme DPP-IV et les conséquences de son inhibition ; on trouvera l’essentiel des informations dans une revue de D. Drucker [3].

La DPP-IV

La DPP-IV, aussi connue en tant que marqueur de surface des lymphocytes CD26, est une glycoprotéine exprimée dans de nombreux tissus et qui a trois propriétés biologiques :

– c’est une protéine qui lie la désaminase de l’adénosine (ADA), une propriété importante pour l’effet de costimulation des lymphocytes par l’ADA,

– elle contribue à la liaison des cellules à la matrice extracellulaire,

– c’est une peptidase, et c’est cette dernière activité qui est en jeu dans l’effet thérapeutique des inhibiteurs de DPP-IV.

En tant que peptidase, la DPP-IV appartient à la famille des protéases à sérine. Elle retire deux acides aminés en aval d’une proline ou d’une alanine en position N-terminale des peptides. Cette action est impliquée dans la dégradation des peptides (digestion, réabsorption dans le tubule rénal de peptides filtrés), dans l’activation ou la désactivation de peptides circulants. La spécificité de l’enzyme est ainsi faible, le tableau I présente une liste de peptides qui peuvent être clivés par la DPP-IV [4]. Cette liste fait apparaître de multiples hormones du tube digestif, mais aussi de multiples[...]

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À propos de l’auteur

Service de Diabétologie, Hôtel-Dieu, PARIS.

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