Inhibiteurs de SGLT-2 : un nouveau concept de thérapeutique des diabètes

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Les inhibiteurs de SGLT-2 sont une nouvelle classe d’hypoglycémiants oraux dont le mode d’action est d’induire une glycosurie [1]. Ces composés sont des inhibiteurs compétitifs de SGLT-2, transporteur impliqué dans la réabsorption du glucose dans le tubule rénal proximal. L’action des inhibiteurs de SGLT-2 ne dépend ni de la présence d’insuline, ni de la sensibilité à l’insuline du tubule proximal [2]. Cela permet d’envisager de traiter toutes les catégories de diabète, y compris les diabètes de type 2 avec insulinorésistance significative (insulinotraités ou non), qui constituent actuellement la population cible de cette nouvelle classe thérapeutique.

Principes généraux

Un sujet sain filtre 180 litres de plasma par jour, soit environ 180 g de glucose par jour. Tant que la glycémie ne dépasse pas 180 mg/dL, la totalité du glucose filtré est réabsorbée de telle sorte que la glycosurie est nulle [1]. Cette réabsorption proximale du glucose est possible grâce au transporteur SGLT-2 présent du côté de la lumière du tubule (côté urinaire) (fig. 1). Ce transport actif, qui coûte donc de l’énergie, permet ensuite au glucose de traverser la cellule tubulaire proximale et d’être excrété dans la circulation sanguine par le côté basolatéral de la cellule en échange d’un Na+ (fig. 1). Ce transfert basolatéral est possible grâce au transporteur de glucose GLUT-2. Le SGLT-2 est donc un transporteur glucose-Na+. Il existe également une faible réabsorption du glucose dans une partie plus distale du tubule proximal par l’intermédiaire de SGLT-1 et GLUT‑1. Les inhibiteurs de SGLT-2 étant des inhibi­teurs compétitifs sélectifs de SGLT-2, il en résulte une réduction des capacités de réabsorption du glucose au niveau tubulaire proximal qui n’est qu’en partie compensée par le transporteur SGLT-1.

Etudes précliniques

Chez le rongeur, différents inhibiteurs de SGLT-2 ont déjà été employés depuis de nombreuses années afin de réduire la glycémie plasmatique en augmentant la glycosurie [2]. Cela permettait d’étudier les effets de la réduction de la glycémie non dépendante d’un traitement insulinosensibilisateur ou insulinosécréteur. L’un des inhibiteurs les plus employés a été la phlorizine (un inhibiteur non sélectif de SGLT-1 et 2) qui permet d’augmenter massivement la glycosurie jusqu’à des valeurs[...]

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À propos de l’auteur

Service de Diabétologie- Endocrinologie-Nutrition, CHU Bichat Claude Bernard, PARIS.